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En poco tiempo Francisco y sus compañeros llegaron a tener una influencia enorme, de modo que varones de toda clase social y forma de pensar pedían ser admitidos a la orden.  En la cuaresma de 1212 una joven rica de Asís, movida por la predicación del santo en la iglesia de San Jorge, lo buscó y le solicitó que le permitiera abrazar la nueva forma de vida que él había fundado. 

Por consejo suyo, Clara, que a la sazón tenía apenas dieciocho años, dejó en secreto la casa de su padre la noche siguiente al Domingo de Ramos, y acompañada de dos amigas se dirigió a la Porciúncula, donde los frailes le salieron al encuentro en procesión, con antorchas.

Enseguida, habiéndole cortado el cabello, Francisco le puso el hábito de los menores y de ese modo la recibió en la vida de pobreza, penitencia y retiro.  Clara permaneció provisionalmente con unas monjas benedictinas cerca de Asís hasta que Francisco logró encontrar un lugar adecuado para ella y para Santa Inés, su hermana, y las demás vírgenes piadosas que se habían unido a ella.

Finalmente las estableció en San Damián, en una habitación adjunta a la capilla que él había reconstruido con sus propias manos, y que había sido donada al santo por los Benedictinos como morada para sus hijas espirituales.  Esa casa se convirtió así en el primer monasterio de la Segunda Orden Franciscana de las Damas Pobres, conocidas hoy día como Clarisas Pobres.  

En 1214 Francisco se dirigió a Marruecos, en otro intento más de llegar a los infieles y de, si fuera necesario, derramar su sangre por el Evangelio, pero estando en España fue atacado por una enfermedad tan severa que se vio obligado a tornar de nuevo a Italia.  Estuvo presente a la muerte del Papa Inocencio II, en julio de 1216.

Poco después, en los inicios del pontificado de Honorio III, se concedió la famosa indulgencia de la Porciúncula.  Se cuenta que cierto día,  mientras Francisco oraba en la Porciúncula, Cristo se le apareció y le ofreció concederle  cualquier favor que le pidiera.

La salvación de las almas era la preocupación constante de Francisco y así solicitó una indulgencia plenaria para aquéllos que, habiendo confesado sus pecados, visitaran la pequeña capilla de la Porciúncula.  Nuestro Señor concedió su deseo con la condición que el Papa ratificara la indulgencia.

Francisco fué a entrevistarse con Honorio III. Este último, a pesar de cierta oposición de la Curia ante favor tan poco común, concedió la indulgencia,  un día al año: el 2 de agosto, día en que debía ganarse la indulgencia, conocida en Italia como il perdono d’Assisi.

En mayo de 1217 se llevó a cabo el primer capítulo general de los Frailes Menores, en la Porciúncula, teniendo la orden dividida en provincias y el mundo cristiano en igual número de misiones franciscanas.  

Aunque Francisco y sus frailes tuvieron gran éxito, con él también llegó la oposición.  Para tratar de corregir cualquier prejuicio que la Curia pudiera haber albergado sobre sus métodos, Francisco, por insistencia del Cardenal Ugolino, fué a Roma y predicó ante el Papa y los cardenales en Letrán.  

La visita, que tuvo lugar entre 1217 y 1218, fué al parecer la ocasión del memorable encuentro entre Francisco y Santo Domingo.   Francisco se convirtió en un verdadero conquistador de almas. Atraídos por la magia de su presencia, las multitudes, admiradas por lo desacostumbrado de una predicación popular en el idioma del pueblo, seguían a Francisco de lugar en lugar. 

Una vez aconteció que, mientras el santo estaba predicando en Camara, un pueblecillo cerca de Asís, la multitud fue motivada de tal modo por sus "palabras de espíritu y vida" que se presentaron a él como una sola persona y le rogaron que los admitiera en su orden. 

Para responder a tales solicitudes Francisco creó en 1221 la Tercera Orden de los Hermanos y Hermanas de la Penitencia. El lo veía como una especie de camino intermedio entre el claustro y el mundo, para quienes no podían dejar su hogar o traicionar sus vocaciones para entrar en la Primera Orden de Frailes Menores, o la Segunda Orden de las Damas Pobres.
 

Durante el segundo capítulo general (Mayo, 1219), decidido llevar adelante su proyecto de evangelizar a los infieles.  Francisco encargó una misión distinta a cada uno de sus discípulos más aventajados, y se reservó para sí mismo el sitio de la guerra entre los cruzados y los sarracenos.

Con once compañeros, que incluían al Hermano Iluminado y a Pedro de Cataneo, Francisco se embarcó en Ancona el 21 de junio, rumbo a San Juan de Acre, y estuvo presente durante el sitio y la toma de Damietta. Luego de predicar ahí ante las fuerzas cristianas, Francisco se pasó sin temor al campo de los infieles, donde fue tomado prisionero y llevado ante el sultán.

Según el testimonio de Jacques de Vitry, quien estaba entre los cruzados en Damietta, el sultán recibió a Francisco cortésmente, pero fuera de haber obtenido del gobernante un trato más indulgente que a los prisioneros cristianos, la predicación del santo no tuvo mayor efecto.

Se cree que el santo, antes de retornar a Europa, visitó Palestina y obtuvo para los frailes el derecho, que aún conservan, de ser los guardianes de los santos lugares.  Lo que sí consta es que Francisco fue obligado a regresar de prisa a Italia a causa de varios problemas que se habían suscitado en su ausencia. 

La pobreza heroica que practicaban Francisco y sus compañeros al principio se volvía cada vez más difícil en la medida en que aumentaba el número de frailes. Al regresar a Italia, Francisco no pudo evita darse cuenta de todo eso. 

La caridad de los poblados vecinos les abasteció de alimento, al tiempo que caballeros y nobles les servían con gusto. Fue en esa ocasión que Francisco, indudablemente molesto y desanimado por la tendencia mostrada por un gran número de frailes a relajar los rigores de la regla, según los dictados de la prudencia humana, y sintiéndose quizás fuera de lugar en una posición que demandaba cada vez más habilidades de organización, cedió su lugar como general de la orden a Pedro de Cataneo.

Mas este último falleció en menos de un año, siendo sucedido como vicario general por el Hermano Elías, quien continuó en ese puesto hasta la muerte de Francisco.  Pasando por Bolonia a su regreso de Oriente, Francisco había rehusado a entrar en un convento porque oyó que lo llamaban "la casa de los frailes", y porque se había instituido en él un  institutum. 

Ordenó a todos los frailes que ahí vivían, incluso a los que estaban enfermos, que lo abandonaran inmediatamente. 

Francisco nunca se convirtió en esclavo de alguna teoría en lo concerniente a la observancia de la pobreza o de cualquier otra cosa. No había nada en él de estrechez de miras o de fanatismo. En lo tocante al estudio, Francisco sólo deseaba para sus frailes tanto conocimiento teológico como fuera necesario para la misión de la orden, que era ante todo una misión de ejemplo.

La acumulación de muchos libros lo veía como un distanciamiento de la pobreza que los frailes profesaban, y resistió el deseo de simple erudición, tan popular en su tiempo. En 1221 redactó una nueva regla para los Frailes Menores.

Otros ven esta regla de 1221 no como una nueva regla sino como la primera que fue aprobada oralmente por Inocencio.  La así llamada Regla de 1221 es totalmente distinta de cualquier otra regla que se haya elaborado. 

Era demasiado larga y vaga para ser una regla formal.  Dos años después, Francisco se retiró a Fonte Colombo, un eremitorio cerca de Rieti, y reescribió la regla en una forma más compendiada. Confió el borrador de la regla revisada al Hermano Elías, quien poco después confesó que lo había perdido.

Francisco regresó a la soledad de Fonte Colombo y volvió a escribir la regla, pero reduciendo sus 23 capítulos a 12, y modificando ciertos detalles de algunos de sus preceptos a instancias del Cardenal Ugolino.

Regla aprobada por Honorio III, el 29 noviembre 1223 (Litt. "Solet annuere").  Esta Segunda Regla, o "Regula Bullata" de los Frailes Menores, es la que desde entonces se ha profesado en la Primera Orden de San Francisco. 

Está basada en los tres votos de obediencia, pobreza y castidad, con un énfasis especial en la pobreza, la que Francisco quiso que fuera la característica de su orden, y que se convirtió en el signo de contradicción. 

Este voto de pobreza absoluta en la primera y segunda órdenes, y la reconciliación de lo religioso con el estado secular en la Tercera Orden de Penitencia, son las principales novedades introducidas por Francisco en la regulación monástica.

Francisco fué el primero en celebrar la Navidad con el pesebre.

La Navidad parece haber sido su fiesta favorita, y quiso persuadir al emperador de que hiciera una ley para obligar a los ciudadanos a cuidar bien de las aves y de las bestias, igual que de los pobres, de modo que todos tuvieran ocasión de regocijarse en el Señor.
 
  –  El día de la fiesta de la Exaltación de la Santa Cruz, 14 de septiembre, mientras oraba en la ladera de la montaña, tuvo la visión del serafín, cuya secuela fue la aparición en su cuerpo de las señales visibles de las cinco heridas del Crucificado.

  – San Francisco fué el primer santo estigmatizado conocido. 

El Hermano León, quien estaba con Francisco cuando éste recibió los estigmas, nos ha dejado en su nota a la bendición autógrafa del santo que se conserva en Asís una narración simple y clara del milagro que, por otro lado, fue mejor atestiguado que muchos otros acontecimientos históricos.

Después de recibir los estigmas Francisco sufrió dolores cada vez mayores, en todo su cuerpo, ya de por sí debilitado por la continua mortificación. Siendo Francisco muy condescendiente con las flaquezas de los demás, se trataba tan duramente a sí mismo que al final se vio obligado a pedir perdón al  "Hermano Asno", como él llamaba a su cuerpo, por haberlo tratado tan malamente.

Desgastado como estaba Francisco entonces por dieciocho años de trabajos incansables, su fuerza dio de si completamente, y a veces su vista fallaba de tal modo que se quedaba casi ciego. Durante un acceso de angustia, Francisco visitó a Santa Clara en San Damián y fue en esa pequeña choza de varas, construida para él en el jardín, que el santo compuso en en Septiembre de1225 el  "Cántico del Sol".

En julio de 1226, muy enfermo, Francisco llegó a salvo al palacio arzobispal de su ciudad natal, entre el entusiasmo de todo el populacho. A principios del otoño, como Francisco sentía sobre si la mano de la muerte, fue llevado a su amada Porciúncula, para que pudiera exhalar su último aliento en el sitio en el que se le había revelado su vocación y donde su orden había visto la luz.

La víspera de su muerte, el santo, a imitación de su maestro, pidió que le llevaran pan y lo partieran. Luego lo distribuyó entre los presentes, bendiciendo a Bernardo de Quintaville, su primer compañero, a Elías, su vicario, y a todos los demás de la orden. "He hecho mi parte"- dijo; - "espero que Cristo les enseñe a hacer la suya".

Después, para dejar una última señal de desprendimiento y mostrar que ya no tenía nada en común con el mundo, Francisco se quitó su pobre hábito y se postró sobre el piso, cubierto con una ropa prestada, feliz de haber sido fiel a su "Dama Pobreza" hasta el final.

Pidió que le leyeran la pasión según San Juan, concluido lo cual él procedió a cantar el salmo CXLI con voz desfalleciente. Al llegar al versículo final, "Libera mi alma de la prisión", Francisco fue llevado de este mundo por la "Hermana Muerte", en alabanza de la cual él había añadido poco antes una nueva estrofa a su "Cántico del Sol". 

Era la tarde del sábado 3 de octubre de 1226.

Francisco contaba cuarenta y cinco años de edad.

Francesco Bernardone,